Une irrésistible envie de se gratter

Le grattage : un soulagement ou un calvaire

Par Stephani Sutherland, docteur en neurobiologie et journaliste scientifique.

Après une piqûre de moustique ou un eczéma, il est logique de se gratter. Mais que faire quand les démangeaisons sont chroniques ? Une nouvelle science, la pruritologie, révèle comment elles prennent naissance dans nos neurones. Pour qu’un jour elles ne soient plus qu’un mauvais souvenir.

Au début, ce n’était qu’une petite rougeur sur le mollet. Nicole Burwell avait noté son apparition lors d’un voyage à Las Vegas avec son compagnon, vers la fin de l’été 2010.

« Ce petit point rouge sur ma jambe me déman­geait énormément, déclara cette quadragénaire, mais ça ne ressemblait pas à une piqûre de mous – tique. Il n’y avait pas de bouton. » Elle prit alors un antihistaminique, de la diphénhydramine dis­ponible sans ordonnance, et dormit pendant les quatre heures du trajet en voiture pour rentrer à Claremont, en Californie. Au réveil, la déman­geaison était toujours là. Au cours de la semaine suivante, la rougeur s’amplifia. Et l’envie de se gratter devint irrépressible.

Nicole alla alors consulter son médecin. L’éruption s’était étendue aux deux jambes. Mais ce n’était rien à côté de ce qui devait se produire lors des trois années suivantes. Elle gagna du ter­rain, jusqu’à couvrir bras, jambes, mains, torse et dos. Pire que l’aspect esthétique, c’était l’horrible sensation de démangeaison qui faisait de sa vie un enfer.

J’étais anéantie. Je ne pouvais pas rester assise tranquillement ; je n’arrivais à me concen­trer sur rien. J’en devenais folle ! », explique Nicole. Elle mit en place une routine quotidienne. Après sa journée de travail, elle rentrait dans son appartement climatisé, se déshabillait, prenait deux comprimés de diphénhydramine et se pré­parait un mélange de bourbon et de soda. « Je rentrais et je pleurais, tellement ça me déman­geait. » Nicole gardait des packs de glaçons sous la main afin de calmer suffisamment l’envie de se gratter pour pouvoir s’endormir.

 

UN PROBLÈME SOUS-ESTIMÉ

Nicole Burwell n’est pas la seule : on estime que un cinquième des adultes souffriront de démangeaisons durant plus de six semaines au cours de leur vie. Les causes potentielles sont nombreuses : des maladies de la peau telles que l’eczéma ou le psoriasis, l’insuffisance rénale, une lésion nerveuse due à un herpès ou au diabète, des acariens creusant des galeries dans la peau, une réaction allergique à un médicament, une grossesse… Les démangeaisons provoquent par­fois une grave infirmité et vont même jusqu’à pousser certaines personnes au suicide. Un phé­nomène sous-estimé par la plupart des médecins. « Nous commençons tout juste à constater que les démangeaisons constituent vraiment un énorme problème pour beaucoup de gens », estime Ethan Lerner, chercheur en dermatologie à l’hôpital général du Massachusetts.

Les démangeaisons ne se valent pas toutes. Lorsqu’elles sont aiguës, elles ont un rôle de sen­tinelle contre les dangers des insectes rampants et des plantes vénéneuses : nous les écartons en nous grattant (voir l’encadré page 18). Jusqu’à récemment, les chercheurs ne savaient pas bien comment cette sensation exaspérante est engen­drée dans la peau par des substances irritantes. Un mystère plus épais encore plane sur les formes chroniques de démangeaison, comme celle de Nicole Burwell. Dernièrement, toutefois, les scientifiques ont avancé dans la compréhension de ce mal, suscitant un espoir de mieux le soi­gner. En particulier, ils ont identifié, sur des ter­minaisons nerveuses de la peau, de nouveaux récepteurs moléculaires qui détectent la présence de pruritogènes (substances provoquant des démangeaisons). Les dernières découvertes montrent aussi qu’une partie du système nerveux est spécialement dédiée aux démangeaisons.

 

BRANLE-BAS DE COMBAT SOUS LA PEAU APRÈS UNE PIQÛRE DE MOUSTIQUE

La forme de démangeaison la mieux connue est celle due à une simple piqûre de moustique. Après avoir piqué, l’insecte laisse derrière lui des enzymes et d’autres composés reconnus comme étrangers par notre système immunitaire. Ce der­nier déclenche alors une réaction locale en libé­rant des cytokines, de minuscules messagers chimiques, qui amplifient la réaction immuni­taire. Une petite irritation est ressentie au niveau de la peau, pas vraiment une démangeaison, mais suffisante pour que l’on se gratte. Ce geste endommage la couche externe, protectrice, de l’épiderme. Des cellules immunitaires libèrent alors de l’histamine, une molécule pruritogène majeure, ainsi que d’autres composés ayant le même effet. L’histamine active des récepteurs présents sur les minuscules terminaisons des nerfs sensitifs de la peau, déclenchant ainsi la sensation familière de démangeaison (voir l’enca­dré page ci-contre).

En fait, il s’avère que l’histamine joue un rôle moins important qu’on ne le pensait. Il y a encore une décennie, les récepteurs de cette molécule étaient les seuls « détecteurs » connus

impliqués dans les démangeaisons. Pour cette raison, ces dernières sont encore classiquement traitées par des médicaments antihistami­niques, administrés en plus de stéroïdes desti­nés à empêcher l’inflammation.

Toutefois, ayant constaté que les médica­ments sont inefficaces chez de nombreux patients, les chercheurs suspectent depuis un moment le rôle d’autres composés que l’histamine. Notamment, les antihistaminiques sont utiles pour certaines réactions allergiques, mais pas pour la plupart des démangeaisons chroniques, selon Ethan Lerner. Les médecins augmentent peu à peu les doses, et le traitement ne fonctionne que parce qu’il endort ou engourdit la personne. C’est ce qu’a connu Nicole Burwell.

Pour trouver de nouveaux récepteurs impli­qués dans les démangeaisons, des scientifiques se sont mis en quête de substances qui déclenchent des démangeaisons sans l’interven­tion de l’histamine. Ils découvrirent ainsi l’action d’une plante, le pois de Mascate (Mucuna pru- riens), qui sert d’ingrédient dans les poudres de poil à gratter vendues dans les magasins de farces et attrapes. « Au contact de la peau, l’his­tamine produit une pure sensation de déman­geaison », explique Ethan Lerner. « Mais les patients souffrant d’eczéma décrivent une sensa­tion de picotement ou de brûlure. C’est ce que provoque le pois de Mascate. »

L’APPORT DU POIL À GRATTER ET DE LA CHLOROQUINE

Dans les années 1950, Walter Shelley, un pionnier de la recherche sur les démangeaisons, émit l’hypothèse que le facteur de démangeaison du pois de Mascate était une enzyme, une pro­téase qu’il nomma mucunaïne. Plus d’un demi- siècle plus tard, en 2008, Ethan Lerner confirma cette intuition en découvrant que la mucunaïne active un récepteur présent dans la peau et les cellules nerveuses, le récepteur PAR2 (Protease- Activated Receptor 2). Certaines protéases, dont la mucunaïne, déclenchent cette activation d’une manière particulière : en sectionnant une minus­cule partie du récepteur !

 

DES MOLÉCULES IRRITANTES TRÈS RÉPANDUES

Cette découverte a conduit à l’idée que des protéases et les fragments de peptides qu’elles produisent sont des médiateurs clés de la démangeaison, comme PAR2 et d’autres récep­teurs. Les protéases sont très répandues, notam­ment dans la salive d’insectes et dans les sécré­tions bactériennes, ce qui explique peut-être pourquoi les piqûres d’insectes et les infections irritent autant.

D’autres récepteurs intervenant dans les démangeaisons ont été découverts grâce à la chloroquine, un médicament contre le palu­disme qui engendre souvent une désagréable envie de se gratter. Cet effet secondaire, que les antihistaminiques sont impuissants à soulager, amène de nombreux Africains à refuser la chlo­roquine, en dépit du risque encouru. En 2001, Xinzhong Dong, qui travaillait au laboratoire de David Anderson à l’institut de technologie de Californie, a découvert une famille de récep­teurs qu’il baptisa Mrgpr (pour Mas-Related G Protein-Coupled Receptors), dont certains n’étaient présents que dans des neurones senso­riels, ce qui suggérait qu’ils détectaient des sti- muli externes. Le chercheur leur appliqua de la chloroquine pour savoir s’ils intervenaient dans les démangeaisons. Il répéta l’expérience sur des souris transgéniques dépourvues d’un de ces récepteurs (le récepteur MrgprA3), qu’il avait créées avec David Anderson lors de travaux pré­sentés en 2009. Les souris normales se grat­taient frénétiquement après avoir reçu de la chloroquine, mais pas les souris transgéniques. « En l’absence de MrgprA3, les animaux ne res­sentent tout simplement pas la démangeaison.

POURQUOI SE GRATTE-T-ON ?

Vous ressentez une démangeaison et il n’y a aucune autre solution : vous devez vous gratter. La démangeaison est alors calmée, du moins momentanément. Mais pourquoi le grattage soulage-t-il ? Selon les chercheurs, c’est dû à l’activité du système nerveux central.

Le grattage provoque, au niveau des terminaisons nerveuses dans la moelle épinière, une libération de molécules antalgiques synthétisées par l’organisme – des opioïdes endogènes – qui ont aussi pour effet d’atténuer la démangeaison. De la moelle épinière, des neurones envoient des signaux qui inhibent le cortex cingulaire antérieur, une région du cerveau fortement activée par les démangeaisons; quand cette région se calme, la sensation diminue elle aussi. La sensation du grattage n’est pas particulièrement agréable et pourtant, quand elle soulage une démangeaison, elle est ressentie comme gratifiante. Gil Yosipovitch, de l’université Temple à Philadelphie, en a découvert la raison au cours d’une étude menée en 2013. Avec ses collègues, il a fait appel à l’imagerie cérébrale chez des sujets pendant qu’ils se grattaient pour soulager une démangeaison aiguë et a observé que cela activait le système de récompense du cerveau (comme c’est le cas, notamment, lors de la prise de stupéfiants).

En particulier, les régions liées au plaisir, à un besoin impérieux et à la motivation se sont activées, notamment le striatum, le noyau accumbens et le cortex préfrontal. Le grattage activait le système de récompense plus intensément chez les personnes souffrant de démangeaisons chroniques que chez les sujets en bonne santé, ce qui indique qu’au fil du temps, la récompense du grattage peut s’amplifier. Cette découverte reflétait la nature addictive du grattage et la raison pour laquelle nous sommes si impuissants à y résister en cas de démangeaison. Les démangeaisons chroniques instaurent «un cercle vicieux de démangeaisons et de grattage», explique Gil Yosipovitch. Son principal conseil aux médecins :

« Ne dites pas aux patients de ne pas se gratter.L’effet est si puissant qu’ils ne peuvent s’en empêcher. » Pourquoi une démangeaison nous incite-t-elle si impérieusement à gratter la zone concernée ? On peut y voir une raison évolutive : la démangeaison envoie un signal d’alarme et le grattage déloge les intrus et alerte le système immunitaire. Selon Gil Yosipovitch, nos ancêtres vivaient dans un monde très pruritogène, rempli de plantes et d’insectes représentant une réelle menace. Cela explique la nature contagieuse de la démangeaison : quand nous voyons quelqu’un se gratter, nous commençons à nous gratter nous aussi, à titre préventif sans doute.       

Les antihistaminiques, principaux médicaments utilisés contre les démangeaisons, sont souvent inefficaces, ou ne soulagent le patient que parce qu’ils l’endorment ou l’engourdissent.

NEURONES DE DÉMANGEAISON

Facteurs déclenchants externes Les piqûres d’insectes, des composés provenant de végétaux et d’autres substances déclenchent une réaction immunitaire. Facteurs déclenchants internes

Des mastocytes et d’autres cellules immunitaires réagissent à des agressions externes en libérant des pruritogènes, c’est-à-dire des composés provoquant des démangeaisons.

 

CE QUI SE PASSE SOUS NOTRE PEAU - ressources plurielles

 

« C’était une percée », se souvient Xinzhong Dong. De la même façon furent découvertes deux autres protéines de la famille des Mrgpr réagis­sant aux pruritogènes.

Finalement, grâce à la chloroquine et au pois de Mascate, les chercheurs ont découvert de nou­veaux détecteurs liés à la démangeaison pour la première fois depuis la description des récepteurs de l’histamine, dans la seconde moitié du XXe siècle. Cependant, comme l’explique Diana Bautista, de l’université de Californie à Berkeley, la question n’était pas d’identifier le récepteur sensible à la chloroquine ou au pois de Mascate, mais de découvrir ce qui, dans la peau, déclenche les démangeaisons dans les cas où celle-ci est chronique et où l’histamine n’intervient pas. Et de ce point de vue, les substances en question restent à déterminer.

DES NEURONES DU GRATTAGE ?

Pour mieux comprendre les démangeaisons, les chercheurs étudient la façon dont le système nerveux y réagit. Depuis les années 1960, les scientifiques ont compris que certains neurones sont sensibles à la douleur, signalant des stimuli potentiellement nocifs. Une partie d’entre eux sont spécialisés pour détecter la chaleur, d’autres le froid, d’autres encore la pression mécanique. Mais qu’en est-il des démangeaisons ? Des neu­rones sensibles à la douleur sont-ils impliqués ou existe-t-il des neurones spécialisés dans les sen­sations d’irritation ? Et si oui, sont-ils de diffé­rents types ?

Selon Diana Bautista, un lien intime unit démangeaisons et douleur. Quand une blessure cicatrise, par exemple, elle fait de moins en moins mal mais se met à démanger un peu. Certains ont alors émis l’idée qu’un stimulus léger (comme un pull en laine qui gratte) activerait les mêmes récepteurs et les mêmes cellules que ceux asso­ciés à la douleur, une activation légère induisant des démangeaisons et des stimuli plus puissants provoquant une douleur.

Pourtant, cette théorie a plusieurs points faibles : l’histamine gratte mais ne fait pas mal ; une coupure ou un choc fait mal mais ne gratte pas ; et la douleur peut être ressentie en profon­deur dans la chair alors que les démangeaisons n’apparaissent qu’à la surface de la peau. Tout cela a conduit à ce que la théorie selon laquelle de mêmes neurones provoqueraient douleur et grattage selon l’intensité soit progressivement délaissée au cours des dernières années. Le nou­veau credo était que les démangeaisons sont transmises par des nerfs et des récepteurs bien particuliers, très variés et détectant chacun de stimuli différents. Ethan Lerner estime que la vraie question posée par le poil à gratter est la suivante : existe-t-il plus d’un type de démangeai­sons, comme il existe plusieurs types de dou­leurs ? Selon lui, la réponse est oui.

Mais comme d’habitude, la science n’est pas un long fleuve tranquille et, dès 2003, des cher­cheurs allemands et suédois jetèrent le doute sur l’existence de neurones spécialisés dans les démangeaisons. Leurs travaux montraient que des cellules nerveuses humaines réagissant à l’histamine étaient également activées par la cha­leur douloureuse et la capsaïcine, la substance piquante du piment. Conclusion : les neurones des démangeaisons contenaient des récepteurs de la capsaïcine, que l’on trouve aussi dans les neurones sensibles à la douleur !

Grâce à un antipaludique et à du poil à gratter, les chercheurs ont découvert de nouveaux récepteurs neuronaux liés à la démangeaison, pour la première fois depuis des décennies.

LIAISONS TROUBLES ENTRE DÉMANGEAISONS ET DOULEUR

Et de fait, ce fameux récepteur de la capsaï- cine sensible au piment (nommé TRPV1, pour Transient Receptor Potential Vanilloid type 1) est capable de véhiculer à la fois des sensations de douleur et d’irritation. À un niveau moléculaire, on découvrit que le récepteur de l’histamine fonc­tionne conjointement avec TRPV1 pour inciter les neurones à transmettre une impulsion électrique nerveuse, le « potentiel d’action ». D’autres agents de démangeaison, sans parenté avec l’histamine, compliquaient toutefois le tableau, car ils n’agissaient pas via TRPV1.

Pendant ce temps, Diana Bautista, qui a passé sa carrière à étudier les récepteurs appa­rentés à TRPV1 – globalement qualifiés de récep­teurs TRP -, recherchait les molécules qui  transmettent les signaux de démangeaison non histaminiques. Le fait que TRPV1 intervienne dans l’envie de se gratter induite par l’histamine lui a fourni un indice : peut-être d’autres récep­teurs TRP jouaient-ils un rôle dans d’autres types de démangeaisons ?

Elle se concentra sur un autre récepteur asso­cié à la douleur, TRPA1, qui détecte les composés chimiques inflammatoires et l’huile de moutarde. En 2009, elle découvrit que TRPA1 était néces­saire pour la démangeaison induite par la chlo­roquine. Diana Bautista et Xinzhong Dong ont alors décidé de collaborer, afin d’établir que les récepteurs TRPA1 et MrgprA3 fonctionnaient de concert pour que les neurones soient activés par la chloroquine. « Cette découverte a renforcé l’idée que des populations distinctes de neurones véhiculent différents types de démangeaisons », explique Diana Bautista. Cela a aussi ouvert une nouvelle piste pour un traitement potentiel des démangeaisons, qui consisterait à bloquer le récepteur TRPA1.

 

COMMENT FAIRE PERDRE À UNE SOURIS L’ENVIE DE SE GRATTER ?

À ce stade, les études étaient suffisamment nombreuses pour conclure que les récepteurs de la douleur provoquaient également des déman­geaisons. Cependant, on ne savait toujours pas si des cellules sensorielles individuelles étaient spécialisées dans la transmission des déman­geaisons ou si des cellules sensibles à la douleur pouvaient transmettre d’une façon ou d’une autre les deux types de stimuli. Xinzhong Dong s’est attaqué à la question en 2013. Son équipe a créé des souris transgéniques dépourvues des neurones présumés spécifiques de l’envie de se gratter, à savoir ceux contenant le récepteur des démangeaisons nouvellement décrit, MrgprA3. En l’absence de ces cellules, les souris devinrent insensibles aux démangeaisons, sans perdre leur sensibilité à la douleur !

Il restait encore à prouver que les capteurs des démangeaisons étaient réellement réservés à ces sensations et qu’ils ne détectaient pas la douleur. Xinzhong Dong parvint à obtenir des souris dépourvues de récepteurs TRPV1 dans tous les neurones, sauf dans ceux proposés comme médiateurs des démangeaisons. Lorsqu’on activait le récepteur TRPV1 à l’aide de la capsaïcine (un stimulus normalement doulou­reux), les souris se grattaient sans avoir mal ! Il existait donc des neurones spécialisés dans le grattage, munis de capteurs que l’on retrouvait aussi dans les neurones sensibles à la douleur.

 Toutes ces avancées sont dues à des études de neurones sensoriels qui innervent la peau. En fait, les dernières recherches montrent que les cellules de la peau elles-mêmes contribuent aux es pruritogènes qui activent les neurones concernés. Les circuits com­plexes de la démangeaison s’étendent aussi à la moelle épinière, où l’on a récemment mis en évi­dence des neurones et des molécules de signali­sation encore différentes des précédentes. En outre, des scientifiques utilisent aujourd’hui l’imagerie cérébrale pour mieux comprendre comment l’activité neurale produit la sensation de démangeaison.

 

LA FIN DU CALVAIRE

Quant à Nicole Burwell, elle a finalement été libérée de ses démangeaisons chroniques à la fin de 2013, après avoir consulté un dixième méde­cin – un éminent dermatologue qui soigne des patients souffrant de démangeaisons intraitables et inexpliquées. Un test cutané approfondi de recherche d’allergies sur le dos a montré que Nicole Burwell était allergique à un agent conser­vateur présent dans des produits cosmétiques et d’hygiène. La rougeur et les démangeaisons ont disparu lorsqu’elle a commencé à n’utiliser que des produits recommandés par le médecin.

Son cas illustre à quel point les démangeai­sons sont mal connues des professionnels de la santé : un simple test a permis de trouver une solution facile, mais seulement après trois ans de souffrances. Il souligne aussi à quel point il est important de trouver les causes sous-jacentes de ce mal, dont la complexité moléculaire n’est pas encore totalement élucidée.

 

Source : Cerveau & Psycho N° 89